Malattia Celiaca

Malattia celiaca, Sprue non tropicale, Sprue celiaca, Enteropatia da glutine, Steatorrea idiopatica.

Quadro clinico

Prevalenza 1/250 persone in Italia (o 1/1000 in Italia???)

Paziente di qualsiasi età, dallo svezzamento (quindi dall’inizio di una dieta glutinata) fino all’età avanzata (1/5 >60 anni). Si ha un’attenuazione intorno ai 10-20 anni, con ripresa dopo i 30 anni.

Non sempre celiachia = diarrea.

I sintomi e i segni sono legati alla presenza nell’intestino di soluti non assorbiti e al loro mancato utilizzo.

Sintomi gastrointestinali

1.     Aumento volume delle feci (chiare, abbondanti, fetide, untuose, schiumose);

2.     Diarrea;

3.     Steatorrea;

4.     Meteorismo.

Sintomi sistemici

1.     Dermatite erpetiforme;

2.     Anemia sideropenica;

3.     Calo ponderale (mancato assorbimento e riduzione dell’assunzione di cibo);

4.     Ipostaturalismo (nel bambino);

5.     Sintomi neurologici

6.     Osteopenia

7.     Stomatite aftosa

8.     Ipertransaminasemia idiopatica (senza altra alterazione epatica): il 10% dei pazienti con aumento delle transaminasi con causa ignota sono celiaci, spesso silenti sul piano clinico. Qui è quindi consigliato lo screening con ricerca degli anticorpi.

Nel bambino (esordio più severo)

1.     Ridotta velocità di crescita (di anno in anno diminuisce il percentile): l’aumento del peso e della statura non è proporzionale all’’età.

2.     Ritardo puberale

3.     Alterazioni osteocondrali

4.     Anemia

Nell’adulto (quadro meno severo)

1.     La prima presentazione è l’anemia sideropenica (potrebbe anche essere da deficit di Vit. B12, ma questa si manifesta molto dopo della sideropenia);

2.     Diarrea, steatorrea (notturna);

3.     Calo ponderale;

4.     Sintomi IBS.

Considerazioni per sospettare la celiachia, la quale è spesso associata a:

1.     Dermatite atopica (nel 20% dei celiaci non trattati);

2.     Sindrome di Down;

3.     Sindrome di Turner;

4.     Diabete mellito di tipo 1;

5.     Deficit IgA;

6.     Sarcoidosi;

7.     Malattia tiroidea.

Altri sintomi/segni difficilmente riconducibili alla malattia celiaca.

1.     Anemia (micro-, macro- e normocitica, da malassorbimento di fe⁺⁺ o B₁₂);

2.     Tendenza a sanguinamento: carenza di Vit. K, deficit di protrombina;

3.     Edemi declivi e palpebrali: ipoalbuminemia;

4.     Deficit di Calcio e Vit. D: dolori ossei per conseguente iperparatiroidismo;

5.     Ipotensione

6.     Iperpigmentazione cutanea e delle mucosa;

7.     Ipostaturalismo;

8.     Ipertransaminasemia;

9.     Dispepsia;

10. Amenorrea-infertilità

11. Ipoplasia dello smalto dentario e stomatie aftosa;

12. Cute secca, disidratata e colore tipo “cera vecchia”: mancanza Vit. A;

13. Alopecia;

14. Tetania-crampi: ipocalcemia.

COMPLICANZE

       i.         Sprue collagenosica: è uno stadio avanzato della malattia da deposizione di collagene a livello della membrana basale della mucosa intestinale; Malassorbimento ingravescente e irreversibile; refrattario a risposta a dieta aglutinata;

     ii.         Ileo-digiunite da processo infiammatorio cronico con ulcerazioni del digiuno e perforazioni intestinali;

    iii.         Neoplasie: linfoma intestinale a cellule T (linfoma non Hodgkin) e carcinoma intestinale

DIAGNOSI

A.     Quadro clinico

Selezione dei pazienti da sottoporre a biopsia

	Sensibilità	Specificità
Ab anti endomisio (IgA) EMA	>95%	>98%
Ab anti transglutaminasi (IgA) ATg	>95%	>96%
Ab anti gliadina (ELISA) AGA	<80%	<80%	Non c’è motivo di farlo

NB. I celiaci negativi sono il 3-4%, ma comunque sono un’eccezione.

Ab Anti reticolina IgA ???

Nei pazienti celiaci vi è un’alta incidenza di deficit di IgA e quindi dovrebbe essere determinata la concentrazione sierica totale di IgA. Se vi è una deficienza di IgA, si possono ricercare gli Ab anti transglutaminasi IgG.

La presenza di anticorpi IgA anti endomisio nella sprue celiaca non trattata ha maggiore sensibilità e specificità rispetto agli anticorpi anti gliadina. Tuttavia gli anticorpi anti endomisio si negativizzano dopo 6-12 mesi di dieta aglutinata. Se rimangono invece persistentemente elevati sono indicativi di una scarsa compliance alla terapia aglutinata.

I pazienti celiaci con sieronegatività di questi anticorpi con normali concentrazioni di IgA sono stati segnalati nel 6.4-9.1% dei casi, ma si trattava spesso di anziani o pazienti con malattia grave.

B.     BIOPSIA (con conferma istologica compatibile con Malattia Celiaca).

BIOPSIA: diagnosi, controllo, dopo scatenamento (chellenge). Duodenoscopia con almeno 6 biopsie duodenali.

Istologia (reversibile con la dieta aglutinata)

1.     infiltrato linfocitario T (prevalentemente CD8): nell’epitelio e nella lamina propria (nella L.P. a cellularità aumentata, anche plasmacellule e mastcellule);

2.     ipertrofia delle cripte: più aumento indice mitotico;

3.     atrofia o assenza dei villi (riduzione del rapporto villi/cripte normalmente tra 4-5:1);

Più enterociti con aspetto cuboide.

C.     Quindi dieta aglutinata e regressione dei sintomi. (Prima si rieffettuava la biopsia per confermare il ripristino istologico fisiologico, quindi di nuovo dieta glutinata e biopsia a conferma della ricomparsa delle alterazioni istologiche. Oggi queste ulteriori due biopsia non si eseguono più).

Da un punto di vista istologico:

Un MARSH 1 con Ab NEGATIVI non è malattia.

Se un paziente ha i sintomi caratteristici, ha le alterazioni istologiche ma ha gli Ab NEGATIVI è invece comunque celiaco à Quindi lo si mette a dieta aglutinata nel follow-up, i sintomi regrediscono ed ho la conferma.

CLASSIFICAZIONE DI MARSH
Classificazione istologica delle lesioni intestinali nella Malattia Celiaca
Pre-celiaco	Aumento IEL (linfociti intraepiteliali); >40/100 c.e.*	TIPO 1
	Iperplasia delle cripte con struttura dei villi conservata	TIPO 2
Inizio sintomi	Atrofia lieve dei villi	TIPO 3A
Celiaco puro	Atrofia subtotale dei villi	TIPO 3B
	Atrofia totale dei villi	TIPO 3C
	*c.e. = cellule epiteliali, normalmente 10/100 c.e.
NO MARSH	Iplopasia totale della mucosa	Stage 4

Malattia celiaca refrattaria

Clone aberrante di linfociti T citotossici intraepiteliali  (rari angiomi monoclonali del recettore Y delle cellule T): il 75% della sprue refrattaria è dovuto a questo.

Manifestazioni:	Ulcerazioni della mucosa;
	Progressione cellulare e clinica verso il linfoma T;
	Cavitazione linfonodale.
Complicanze:	Linfoma a Cellule T (10-15%), sopravvivenza <15% a 5 anni;
	Digiuno-ileite ulcerativa, rara e associata a EATL;
	Sprue collagena, associata a Malattia Celiaca nel 36% dei casi.

La diagnosi viene raggiunta per esclusione: severa enterite sintomatica, con atrofia dei villi, non rispondente alla dieta aglutinata, condotta da almeno 6 mesi.

Eziologia

Gliadina: segmento peptidico del glutine. La gliadina alfa è quella più coinvolta.

Glutine: frumento, camut, farro, orzo, segale, avena, grano.

No glutine: castagne, ceci, legumi, mais, patate, riso, soia, vino, pasta di mandorle, granoturco.

Fattori ambientali: sorveglianza immunologica delle frazioni della gliadina (porzione del glutine) con patogeni enterici (adenovirus 12).

Fattori genetici: concordanza tra pazienti di primo grado (18%) o gemelli omozigoti (70%, quindi non assoluta).

Associazione con HLA DQ2 (80% tra fratelli) e DQ8. Tuttavia DQ2 e DQ8 sono nel 20-30% della popolazione normale, quindi nei pazienti con sintomi e positività per questo HLAàmalattia celiaca. Essere solo positivo per questi HLA non significa avere la malattia.

CLASSIFICAZIONE MALATTIA CELIACA
M.C. FRANCA:	Tipiche lesioni intestinali (infiltrato, ipertrofia cripte, atrofia villi);
M.C. POTENZIALE:	Geni HLA +, Ab + ma NO LESIONI, NO SINTOMI;
M.C. LATENTE:	Infiltrato, ipertrofia cripte ma NO atrofia villi (MARSH 1 e 2); - diagnosi spesso a posteriori -
M.C. REFRATTARIA:	perdita della capacita di rispondere alla dieta aglutinata;
M.C. INDEFINITA:	Refrattaria fin dalla diagnosi alla dieta aglutinata;
M.C. SILENTE:	Soltanto Ab +, sono pazienti diagnosticati in seguito a screeening sulla popolazione generale o su familiari di celiaci.

Importanza relativa

LABORATORIO

Squilibrio elettrolitico: ipokaliemia, ipocalcemia (sintomi neurologici), ipomagnesemia e acidosi metabolica possono svilupparsi;

Evidenza di malnutrizione: ipoalbuminemia (edemi declivi e palpebrali), ipoproteinemia, ipocolesterolemia, bassi livelli di carotene sierico possono essere presenti;

Anemia sideropenica, da deficit di folati e raramente da deficit di Vit. B12, può essere presente. Sideremia bassa è un segno comune. Il tempo di protrombina (PT) è allungato a causa di malassorbimento di Vitamia KàTendenza a sanguinamento. Deficit vitamina D (dolori ossei per conseguente iperparatiroidismo).

Esame delle feci: tipico aspetto di feci grasse di volume aumentato con odore rancido suggeriscono malassorbimento dei grassi. Test con colorazione di Sudan può rilevare la presenza delle goccioline grasse. Steatorrea meglio documentabile con raccolta di feci grasse per 72 ore.

Test orali di tolleranza: Escrezione di idrogeno, prodotto di fermentazione batterica di lattosio non assorbito è spesso elevata nella sprue celiaca. Il test di tolleranza orale al D-xilosio può rilevare malassorbimento di carboidrati. D-xilosio è preferenzialmente assorbito a livello del piccolo intestino prossimale ed escreto nelle urine non metabolizzato. Nella sprue celiaca vi sono bassi livelli di D-xilosio nelle urine e nel sangue. La tolleranza al lattosio è un altro test orale eseguibile.

COMPLICANZE

Aumentato rischio di malattie maligne: adenocarcinoma dell’orofaringe,  dell’esofago, del pancreas, del piccolo e grande intestino e del tratto epatobiliare.

Enteropatie associate a linfoma a cellule T.

TERAPIA

La terapia si basa su una assoluta dieta aglutinata.

Nei pazienti refrattari alla terapia aglutinata possono essere utili i corticosteroidi. Se non rispondono neanche ai corticosteroidi, probabilmente sono presenti condizioni di comorbidità come i linfomi del piccolo intestino, che devono essere indagati.

PROGNOSI

Prognosi eccellente per quei pazienti che rispondono bene alla terapia aglutinata. Prognosi non buona per quei pazienti refrattari alla terapia aglutinata.